Мазгавыя засмучэнні могуць пачацца ў кішачніку - таму давайце ім лячыць там

Акулы сабакі вырабляюць выдатнае антыбактэрыйнае злучэнне, якое можа спыніць сімптомы хваробы Паркінсана.

Майкл Заслоўф; мадэль скваламіна, злучэння ў печані акул-сабак. (Фота Уіл Фіг)

На працягу дзесяцігоддзяў студэнтаў-медыкаў вучылі, што хвароба Паркінсана - гэта ў першую чаргу парушэнне руху. Клеткі галаўнога мозгу, якія гуляюць ключавую ролю ў руху, перараджаюцца і гінуць, выклікаючы тремор, скаванасць і іншыя сімптомы, якія могуць заняць гады жыцця людзей. "Старая гісторыя заключаецца ў тым, што" Паркінсан трапляе ў мозг, бог ведае чаму ", - кажа Майкл Заслоўф, медыцынскі даследчык універсітэцкай бальніцы Джорджтаўна. Ён памятае, як глядзеў на слайды паркінсанаўскай тканіны мозгу ў медыцынскай школе ў 1970-я гады і выразна бачыў, што нейроны зніклі.

Але сёння Заслаўе будуе апошнюю працу, якая дазваляе выказаць здагадку, што Паркінсан сапраўды не адбываецца ў мозгу. Хутчэй у многіх выпадках гэта можа пачацца ў нашым страўніку ці кішачніку, шмат у чым як адказ на інфекцыю. Згусткі таксічнага бялку, справакаваныя ўласнай рэакцыяй арганізма на вірусы ці бактэрыі, на працягу многіх гадоў могуць падарожнічаць па нервовых клетках - ад кішачніка да мозгу.

Калі гэтая новая гісторыя правільная, шмат іншых тэм пачынае збліжацца. З аднаго боку, гэта можа растлумачыць, чаму завала і іншыя формы страўнікава-кішачнага дыстрэсу з'яўляюцца звычайнымі раннімі сімптомамі хваробы Паркінсана. Ён таксама можа прапанаваць новыя падыходы да лячэння, накіраваныя на процідзеянне хваробе на ранніх стадыях, перш чым у яе з'явіцца магчымасць атрымаць мозг. Заслоўф і яго калегі зараз праводзяць клінічныя выпрабаванні сінтэтычнага злучэння, якое можа прадухіліць назапашванне таксічнага бялку ў нейронах у сценцы кішкі. (У нас у кішачніку ёсць нейроны як частка "кішачнай нервовай сістэмы", якая дапамагае кантраляваць працу страўнікава-кішачнай сістэмы.)

"Гэта новы спосаб думаць пра тое, што можа дапамагчы", - кажа Дж. Дэвід Бэкхэм, які ўзначальвае аддзел неўралагічных інфекцый у Універсітэце Каларада і Медыцынскую школу, а таксама вывучае ролю інфекцыі ў нервовай сістэме. Адсутнічае падыход да лячэння хваробы Паркінсана заснаваны на магчымасці таго, што страўнікава-кішачная інфекцыя можа стаць трыгерам хваробы. Ні адзін не накіраваны на барацьбу з хваробай у кішачніку, і ніхто не здольны спыніць развіццё хваробы.

Адсутнічае падыход да лячэння хваробы Паркінсана заснаваны на магчымасці таго, што страўнікава-кішачная інфекцыя можа стаць трыгерам хваробы.

Праца Заслофа закранае і іншыя вялікія ідэі, якія выбухнулі ў медыцыне. Інфекцыя таксама можа гуляць ролю ў запуску хваробы Альцгеймера. Навукоўцы, якія выказалі здагадку, што тэорыя мяркуе, што ўласная імунная рэакцыя арганізма можа часткова адказваць за назапашванне таксічнага бялку, які наносіць шкоду мозгу (у гэтым выпадку ў месцах, якія адказваюць за памяць). Разуменне сувязі паміж імуннай рэакцыяй і нервовай сістэмай, такім чынам, можа мець далёка ідучыя наступствы.

Яго падыход да Паркінсана таксама падкрэслівае ўзаемадзеянне кішачніка і галаўнога мозгу - сувязь, якая з'яўляецца больш шырокай і больш важнай для здароўя, чым звычайна ацэньваюць даследчыкі. У цяперашні час навукоўцы вывучаюць сувязь паміж бактэрыямі ў стрававальнай сістэме і шырокім спектрам псіхічных і неўралагічных расстройстваў, уключаючы рассеяны склероз, трывогу і дэпрэсію.

Але ў той час як шмат даследаванняў паказала сувязь паміж станам нашых кішак і астатняй часткай нашага арганізма, праца Заслофа вылучаецца тым, што прапануе падрабязны механізм таго, як менавіта страўнікава-кішачны дыстрэс можа паўплываць на мозг. Калі праблемы, якія пачынаюцца ў кішачніку, могуць паступова прывесці па пэўным наборы нейронаў да нейрадэгенерацыі мозгу, мы неўзабаве даведаемся пра тое, наколькі ўзаемазвязаныя гэтыя разрозненыя сістэмы. І калі мы зможам расшыфраваць гэтыя крытэрыі, мы можам нарэшце ўзламаць код лячэння некаторых неўралагічных захворванняў.

На самай справе ў Заслаўя ёсць ідэя лячэння, і ён займаецца з 1980-х. Усё пачалося з акул.

Занадта шмат добрага

Цэнтральнай праблемай хваробы Паркінсана з'яўляецца назапашванне бялку, званага альфа-сінуклеіну, які назапашвае нейроны і прымушае іх працаваць дрэнна альбо гінуць. Пры выкрыцці пацыентаў з хваробай даследчыкі выявілі згусткі гэтага бялку ў галаўным мозгу, а таксама ў нервовых клетках, навакольных кішачнік. Больш за дзесяць гадоў таму нямецкі патолагаанатам Хайко Браак паказаў, што па меры прагрэсавання хваробы гэтыя навалы, хутчэй за ўсё, сустракаюцца ўсё вышэй і вышэй - спачатку ў кішачніку, потым у мазгавым мозгу, а затым у зоне мозгу, якая называецца субстанцыя нігра, якая адыгрывае крытычную ролю ў руху і дзе размяшчаюцца паразы, звязаныя з хваробай.

У 2014 годзе шведскія даследчыкі пайшлі на крок далей, прадставіўшы прамыя доказы таго, што згусткі альфа-сінуклеіна могуць рэальна перамяшчацца ад кішачніка да мозгу. Стэфан Холмквіст і яго калегі ўводзілі бялок у сценкі кішачніка жывёл і адсочвалі яго прасоўванне па блукаючаму нерву да галаўнога мозгу. Хвароба Паркінсана не абавязкова такім чынам прагрэсаваць у кожнага пацыента. Але Заслоўф сцвярджае, што часта альфа-сінуклеін "забівае нервовыя клеткі вакол кішкі, перш чым ён забівае мозг".

Фотамікраграфія вобласці галаўнога мозгу пад назвай substantia nigra паказвае згусткі альфа-сінуклеіну ў хворага Паркінсана. (Фота прадастаўлена Suraj Rajan)

Вось дзе ўсё складана. Альфа-сінуклеін таксама, здаецца, аказвае дабратворную ролю ў арганізме. Зараз даследчыкі падазраюць, што ў звычайных умовах бялок можа абараніць нейроны ад заражэння. У мінулым годзе Бэкхэм паказаў, што, калі мышы былі генна-інжынерна недахоп альфа-синуклеина, яны былі больш адчувальныя да вірусаў, якія ўварваліся ў мозг і паміралі значна раней ад іх. Альфа-сінуклеін можа прадухіліць трапленне гэтых вірусаў у цэнтральную нервовую сістэму і нанесці шкоду. Тое ж самае можа быць і для нейронаў вакол страўнікава-кішачнага гасцінца.

Скажам так, у вас у кішачніку вірусная інфекцыя. Нервовыя клеткі ў гэтай галіне выпрацоўваюць альфа-сінуклеін, каб абараніць сябе і бліжэйшыя тканіны; Нядаўна Заслаўе паказаў, што дзеці з норавірусам выпрацоўваюць больш высокі ўзровень гэтага бялку. Ён таксама прадэманстраваў сувязь паміж альфу-синуклеином і больш шырокай абарончай рэакцыяй. Як ён сцвярджае, альфа-сінуклеін "заклікае ў войскі". Гэта азначае, што яна дапамагае прыцягнуць імунныя клеткі, у тым ліку ўдзельнічаюць у запаленні, каб змагацца з інфекцыяй.

Але калі занадта шмат альфа-сінуклеіну назапашваецца ўнутры нервовых клетак, што перавышае іх здольнасць чысціць яго, гэта можа прывесці да пашкоджання. І гэта, мабыць, у канчатковым выніку можа прывесці да хваробы Паркінсана. Заслоф сцвярджае, што ключавым пускавым механізмам могуць стаць хранічныя страўнікава-кішачныя інфекцыі, якія прымушаюць нервовыя клеткі ў кішачніку выпрацоўваць вялікую колькасць бялку, перапаўняючы механізмы арганізма пазбаўляцца ад яго. З часам камякі таксічнага бялку з усёй кішкі могуць падарожнічаць у мозг, выклікаючы тремор і іншыя неўралагічныя сімптомы. "Людзі звычайна не развіваюць хваробу Паркінсана да наступнага жыцця", - кажа Заслаў. "Такім чынам, перагружанасць сістэмы павінна быць паступовай рэччу".

У Заслофа ёсць ідэя лячэння, і ён займаецца з 1980-х. Усё пачалося з акул.

Ідэя распаўсюджвання хваробы Паркінсана з кішачніка ў мозг на працягу некалькіх гадоў была "адной з самых гарачых новых абласцей даследаванняў" і стала "новым рэчышчам", - кажа Патрык Брандзін, эксперт па Паркінсана ў Даследчым інстытуце імя Ван Андэла ў Мічыгане . Але ўсё ж такі шлях, верагодна, не тычыцца ўсіх хворых Паркінсана. Напрыклад, у некаторых пацыентаў альфа-сінуклеін можа пачаць класціся ў нюхальную сістэму і распаўсюджвацца адтуль да цэнтраў руху мозгу. У іншых пацыентаў аутоіммунная актыўнасць можа гуляць ролю ў нейрадэгенерацыі.

"Шмат парушэнняў галаўнога мозгу пад адным імем, але на самай справе розныя хваробы", з рознымі прычынамі і рознымі механізмамі распаду, - лічыць Дэвід Сульцэр, прафесар нейрабіялогіі Каледжа ўрачоў і хірургаў Калумбійскага універсітэта. Нядаўна ён паказаў, што паркінсанізм можа часткова быць выкліканы нападам імуннай сістэмы на ўласную тканіну мозгу. Сульцер сцвярджае, што даследчыкі павінны пачаць пераглядаць засмучэнне ў адпаведнасці з яго шматлікімі прычынамі, паколькі "хвароба Паркінсана - гэта не адно".

Тым не менш, для пацыентаў, якія адчуваюць развіццё хваробы ў кішачніку, Заслоўф і яго каманда прасунулі гісторыю, выказаўшы здагадку, што вірусная інфекцыя можа стаць трыгерам. Гэта "раман", - кажа Брундзін.

Сапраўды, падаючы першыя доказы таго, што кішачная інфекцыя можа прывесці да назапашвання альфа-сінуклеіну і, такім чынам, да патэнцыяльнага развіцця Паркінсана, праца Заслофа можа адкрыць дзверы да новага тыпу тэрапіі.

Шукаю помсты

Большасць сучасных метадаў лячэння хваробы Паркінсана спрабуюць кампенсаваць шкоду, нанесеную альфа-синуклеином ў мозгу. Паколькі бялковыя агрэгаты ў нейронах, адказных за рух, якія належаць на нейрамедыятар дофаміна, многія метады лячэння імкнуцца замяніць дофамін. Гэта здымае сімптомы хваробы, але не вырашае яе першапрычыны. Аднак, калі ўдасца ачысціць альфа-синуклеин ад клетак, асабліва перад тым, як ён нанёс шкоду, магчыма, можна замарудзіць развіццё хваробы. "Вялікая надзея складаецца ў тым, каб знайсці людзей, якія падвяргаюцца рызыцы, і паставіць іх на лекі, якія яны маглі б прыняць, каб знізіць шанцы на хваробу Паркінсана праз пяць ці 10 гадоў з гэтага часу", - кажа Бекхэм.

Здараецца, Заслаўе шмат гадоў займаўся вывучэннем малекулы, якая, здаецца, перашкаджае альфа-сінуклеіну ўтвараць таксічныя згусткі і можа мець лячэбную карысць. Натхненне ўзыходзіць да 1980-х гадоў, калі ён вылучыў малекулу, якую акулы выкарыстоўваюць, каб абараніцца ад заражэння. "Кожная жывёла дае вам крыху падказкі", - кажа Заслаў.

Сабакі-акулы валодаюць незвычайнай здольнасцю пазбягаць заражэння. (Фота прадастаўлена NOAA)

Гэта было ў пачатку яго кар'еры, і Заслаўе праводзіў генетычныя даследаванні, якія патрабавалі ад яго выдаліць яечнікі з афрыканскіх жаб і ізаляваць іх яйкаклеткі. Ён заўважыў, што жабы заўсёды, здавалася, лечаць, не развіваючыся інфекцый, нават у бруднай вадзе. "Гэта немагчыма зразумець на аснове ўсяго, што я ведаў", - кажа ён. Ён вырашыў растлумачыць гэта і выявіў, што жабы абараняліся перад невядомымі раней злучэннямі, вядомымі як антымікробныя пептыды. Неўзабаве пасля гэтага ён зразумеў, што акулы-сабакі таксама валодаюць незвычайнай здольнасцю пазбягаць заражэння. Цяжарныя сабакі пераносяць плён у сваіх яйцеводах - эквівалент акулы маткавых труб - два гады. Кожны дзень яны чысцяць адходы шчанюкоў, выкідваючы ў мора вадкасць і напаўняючы камеры марской вадой, якая кіпіць бактэрыямі. Ён прыняў гэта да азначання, што сабакі павінны мець «выдатную сістэму абароны» і пастанавіў ізаляваць усе злучэнні. Пасля шматгадовай карпатлівай працы, у якой ён рабіў "супы" з розных тканін акул, напрыклад страўніка, яйцевода і печані, і правяраў іх на здольнасць знішчаць бактэрыі, ён вылучыў новае злучэнне, званае скваламін, з антыбіётычнымі ўласцівасцямі.

Заслаўе заснаваў кампанію пад назвай Magainin Pharmaceuticals і паспрабаваў камерцыялізаваць антыбактэрыйны пептыд, які ён ізаляваў ад жаб. У канчатковым выніку намаганні праваліліся: Адміністрацыя па харчаванні і леках адхіліла прэпарат. "Гэта быў адзін з больш складаных перыядаў майго жыцця", - успамінае ён. Аднак у канцы 1990-х Заслоўф вырашыў паспрабаваць скваламін, які, як уяўляецца, меў шырокі тэрапеўтычны патэнцыял. Сапраўды, яго кампанія вырашыла засяродзіцца на выпрабаванні скваламіна спачатку для лячэння рака, паколькі гэта злучэнне, здавалася, тармозіць адукацыю крывяносных сасудаў, што было святым граалем лячэння рака ў той час. За год, кажа Заслоўф, ён асабіста здабываў паўтоны печані сабакі кожны тыдзень, каб атрымаць дастатковую колькасць скваламіну для тэставання. Кампанія атрымала дагэтуль фазы 2 выпрабаванняў на скваламін на рак яечнікаў, і Заслоўф кажа, што тэсты былі шматабяцальнымі. Яшчэ ў 2000 годзе кампанія вырашыла не ісці далей. "Савет вырашыў, што ён не можа канкурыраваць з Genentech", які ў той час паварочваў галаву сваім уласным будучым лекам супраць раку, Авастін. Сарваны, Заслаўе ў канчатковым выніку пакінуў кампанію ў 2001 годзе.

У канчатковым рахунку яны спадзяюцца звярнуцца да хваробы Паркінсана на самых ранніх стадыях - ці нават выявіць асоб з высокім рызыкай, якія маглі б лячыцца да развіцця хваробы.

Яго цікавасць да скваламіна захоўваецца. І ў 2012 годзе ён пачаў засяроджвацца на сваім патэнцыяле як лячэнні Паркінсана. У лабараторыі, здавалася, што скваламін не дазваляе альфа-сінуклеіну прыліпаць да мембранам і ўтвараць камякі. У 2015 годзе Заслоўф быў сузаснавальнікам іншай кампаніі пад назвай Энтэрын разам з неўролагам Дэніз Барбут і хімікам Білам Кіні. У цяперашні час паступаюць пацыенты на выпрабаванні сінтэтычнага вытворнага скваламіна, які прымаюць унутр. Мэта складаецца ў ліквідацыі нематорных сімптомаў Паркінсана, уключаючы завалы і парушэнні сну, якія могуць узнікаць, калі класты альфа-сінуклеіна дасягаюць галаўнога мозгу. У канчатковым рахунку яны спадзяюцца звярнуцца да хваробы Паркінсана на самых ранніх стадыях - ці нават выявіць асоб з высокім рызыкай, якія маглі б лячыцца да развіцця хваробы. Заслоф чакае, што кампанія завершыць выпрабаванні Фазы 2 да канца 2018 года, а фаза 3 можа быць у 2019 годзе.

Пакуль нельга сказаць, ці сапраўды канкрэтнае злучэнне Заслофа апынецца такім жа эфектыўным для спынення хваробы Паркінсана, як і для абароны акул. Але ён любіць нагадваць скептыкаў, цытуючы Майкла Фарадэя: "Нічога занадта цудоўнага, каб быць праўдай".